HER3-DXd的作用机制
项目介绍
U31402-A-U102研究是一项正在进行中的Ⅰ期剂量递增/剂量扩展临床研究。剂量递增部分针对既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期/转移性NSCLC，最终扩展阶段的推荐剂量为5.6mg/kg q3w。
剂量扩展阶段分为 4 个队列，其中队列1、3、4的患者既往接受过EGFR-TKI+含铂化疗，队列2的患者既往接受过免疫+含铂化疗治疗。
队列1：EGFR突变NSCLC（腺癌）；
队列2：没有EGFR 19del、L858R、L861Q或G719X的鳞癌或非鳞NSCLC；
队列3：除小细胞或混合细胞型之外的任意组织学类型EGFR突变NSCLC，1：1随机接受5.6mg/kg治疗（3a）和剂量递增 HER3 ADC 治疗（3b）；
队列4：除小细胞或混合细胞型之外的任意组织学类型EGFR突变NSCLC。
队列 1-3 的主要终点均为 BICR 评估的确认 ORR（cORR），次要终点包括研究者评估的 ORR、DCR、DOR、PFS、OS、安全性和药代动力学性质。
2021ASCO会议报道了队列1数据，纳入53例既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变的局晚期或者晚期NSCLC患者，中位治疗线数为4，其中86%的患者既往接受过奥希替尼治疗，47%的患者具有脑转移。所有的患者接受Patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）Q3W 治疗，中位随访10.2 个月。不论是其他EGFR-TKI耐药还是奥希替尼和含铂化疗双重耐药的患者均有很好的疗效，客观缓解率达39%，中位PFS达8.2个月。2）脑转移，U3-1402作为一个大分子药物，治疗有脑转病史的患者疗效没有明显下降（ORR32%，中位PFS8.2个月），不过对脑转的疗效还需进一步研究。图1：U3-1402治疗EGFR-TKI疗效汇总；图2：U3-1402治疗有无脑转患者疗效差异；图3：U3-1402治疗不同耐药机制的缓解率3）U3-1402治疗耐药机制为EGFR通路的客观缓解率达47%，治疗非EGFR/MET通路（包括KRAS、BRAF、ALK）的客观缓解率达45%，但治疗MET通路病例数很少，仅1例（部分缓解）。总的来说U3-1402有克制各种耐药机制的潜力，但需要注意间质性肺病的问题，目前U3-1402治疗相关的间质性肺病主要是1-3级，未有5级死亡病例。，这一队列在 NSCLC 患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效，包括 KRAS G12C/G12D 突变、EGFR 外显子 20 插入突变、RET 融合等等，U3-1402 也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。
2023年日本肿瘤内科学会（JSMO）报道了队列3a数据，截至2022年1月28日，中位随访23个月。1）102例接受HER3-DXd 5.6mg/kg Q3W治疗的患者的中位治疗时间为5.5个月，cORR为40.2%，疾病控制率（DCR）为78.4%，中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月，中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。2）78例既往接受过三代EGFR-TKI+含铂化疗：cORR为41.0%，DCR为75.6%，中位DOR为11.2个月，中位PFS为6.4个月，中位OS为16.2个月。3）有/无CNS转移：在有或无中枢神经系统（CNS）转移的患者中，cORR分别为36%和45%。值得注意的是，有CNS转移的患者中有1例达到完全缓解。4）生物标志物分析：在不同HER3表达水平和EGFR-TKI耐药机制的患者中均可观察到HER3-DXd的疗效，但是，其疗效与HER3表达水平之间未显示明确的相关性。基于不同HER3表达水平和EGFR-TKI耐药机制的疗效
安全性：102例患者中，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为76.5%，≥3级治疗相关AE（TRAE）发生率为56.9%，8例患者（7.8%）因TRAE停药。8例患者（7.8%）发生治疗相关性间质性肺病（ILD），其中1例3/4级，2例5级。
参考资料
1.https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202303/20230320_E.pdf
2.Hidetoshi Hayashi, Helena A. Yu, Christina Baik, et al. First Report of Cohort 3 and Mature Survival Data From the U31402-A-U102 Study of HER3‑DXd in EGFR-Mutated NSCLC. 2023 JSMO. Abs PS1-2.
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