文章来源：中华精神科杂志,2019,52(3): 193-199
作者：陈枫 陈观茂 龚佳英 贾艳滨 钟舒明 齐张璋 赖顺凯 黄力 王颖
探讨抑郁症患者纹状体功能连接（functional connectivity，FC）的特征。
选取50例未服药的抑郁症患者（抑郁症组）和48名健康对照者（对照组）进行静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）扫描，对rs-fMRI数据进行常规预处理，基于纹状体分区为双侧下腹侧纹状体、双侧上腹侧纹状体、双侧背侧尾状核、双侧背侧壳核尾、双侧背侧壳核头及双侧腹侧壳核头，以上述12个种子点进行全脑功能连接分析，采用双样本t检验比较2组间脑功能连接的差异，经不依赖阈值集群增强（threshold-free cluster enhancement，TFCE）的多重比较校正，并将差异有统计学意义脑区的FC值与24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD24）评分等临床变量进行Pearson相关分析。与对照组相比，抑郁症组左侧背侧壳核尾与右侧颞上回（t=-5.46，P<0.008，TFCE校正）FC值减低，右侧背侧壳核头与双侧中央后回（右侧t=-4.85，左侧t=-4.81）及左侧楔前叶（t=-4.58）FC值减低（均P<0.008，TFCE校正）。上述脑区的FC值与HMAD24评分无相关性（r=0.171、0.002、0.005、0.098，均P>0.05）。抑郁症患者纹状体与颞上回、中央后回及楔前叶功能连接异常，上述脑区主要位于感觉运动区域，提示其在抑郁症的病理机制中可能发挥重要作用。
抑郁症是一种伴有相应的认知和行为改变并以显著而持久的心境低落为主要临床特征的疾病。既往神经影像学研究显示抑郁症患者纹状体的体积减小[1]、功能活动障碍[2,3]及代谢异常[4,5]。纹状体结构复杂，主要包括感觉运动、认知及边缘（或情感/动机）3个功能亚区。下腹侧纹状体（inferior ventral striatum）及上腹侧纹状体（superior ventral striatum）主要接受眶额叶皮质、内侧前额叶皮质、前扣带回、颞叶和边缘结构的投射，在情感/动机中起重要作用[6,7]。背侧壳核尾（dorsal caudal putamen）及背侧壳核头（dorsal rostral putamen）主要接受中央前/后回的投射，在感觉运动系统中起重要作用[8]。腹侧壳核头（ventral rostral putamen）及背侧尾状核（dorsal caudate）主要接受背侧前额叶的投射，参与执行功能[6,7]。国外关于女性[9]及青少年[10]的基于纹状体功能连接研究显示，与对照组相比，不同纹状体分区与多个脑区功能连接存在差异，例如腹侧纹状体与后扣带回等脑区连接，背侧壳核与感觉运动、枕颞皮质等脑区相连，但结果不尽一致。我们利用静息状态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI），基于纹状体画种子点到全脑的功能连接（functional connectivity，FC）对成年未服药抑郁症患者及其年龄性别与之匹配的健康对照人群进行分析，检索1998—2018年CNKI中国期刊全文数据库、万方数据库等未见国内相关研究。希望通过基于纹状体种子点的全脑功能连接进一步研究论证抑郁症组与对照组之间功能连接的差异，为抑郁症的神经病理生理机制提供新的依据。
为2015年6月至2016年2月暨南大学附属第一医院精神心理科门诊或住院的患者。所有患者经2名主治医师级别以上的医生进行诊断。入组标准：（1）年龄18~55岁；（2）符合DSM-Ⅳ中抑郁症诊断标准；（3）24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD24）[11,12]总分>21分；（4）右利手；（5）未曾服用抗抑郁药及抗精神病药（首次发作患者，发作次数=1）或至少停药6个月以上（复发患者，发作次数≥2且近半年未服用药物）。排除标准：（1）合并其他精神疾病，包括符合DSM-Ⅳ轴Ⅰ诊断标准的其他精神障碍及轴Ⅱ标准的人格障碍与精神发育迟滞；（2）有MRI检查禁忌证；（3）伴有神经系统疾病及严重或不稳定的躯体疾病；（4）妊娠或哺乳期。
为同期通过广告招募暨南大学附近居民、学生、教职工等身心健康的志愿者。由2名主治医师级别以上的医生通过DSM-Ⅳ非患者版的结构化临床访谈进行筛选。入组标准：（1）年龄18~55岁；（2）既往无精神疾病史；（3）无神经系统疾病及明确的躯体疾病；（4）右利手；（5）一级亲属中无精神障碍或遗传性神经系统疾病。排除标准：有MRI检查禁忌证。本研究通过暨南大学伦理委员会审核批准，伦理审批号：[2016]伦审批科021号。所有研究对象均对本研究知情同意并由受试者本人或家属签署知情同意书，自愿参加本研究。
采用HAMD24评分和HAMA[11]评分对患者抑郁和焦虑症状进行评估。
采用美国GE Discovery 750 3.0 T超导MRI及8通道相控阵表面头线圈采集数据。在扫描过程中要求受试者保持清醒、静息平卧，平静呼吸，固定头部并最大限度地减少头部及其他部位的主动与被动运动，同时闭眼睛处于休息状态，不做任何思维活动。所有扫描操作均由1名放射科医生完成。首先进行常规结构像的MRI平扫，排除颅脑器质性病变受试者。rs-fMRI采用血氧水平依赖梯度回波-回波平面成像序列，轴位扫描，重复时间=2 000 ms，回波时间=25 ms，翻转角=90°，视野=240 mm×240 mm，矩阵=64×64，层厚/间距=3.0 mm/1.0 mm，层数=35，激励次数=1次，每次采集210个时间点，扫描时间7 min。结构像采用三维颅脑容积MRI序列行轴面扫描，重复时间=8.2 ms，回波时间=3.2 ms，反转时间=380 ms，翻转角=12°，视野=240 mm×240 mm，矩阵=256×256，层厚/间距=1.0 mm/0 mm，激励次数=1次，扫描时间3 min 45 s。
采用SPM12和DPABI软件对rs-fMRI图像数据进行预处理。具体过程包括DICOM格式转换、剔除前10个时点、时间层校正、头动校正（删除头动平动>2 mm，或者转动>2°的受试者数据）、空间标准化（重采样为3 mm×3 mm×3 mm）、空间平滑（平滑核半高全宽4 mm[13,14]）、去线性漂移、低频滤波（0.01~0.10 Hz）和回归去除协变量（24个Friston头动模型参数、脑脊液、脑白质和全脑均值信号）。
采用种子点相关分析方法，根据文献[6,7,15]于双侧纹状体选择12个亚区（图1）包括双侧下腹侧纹状体（MNI坐标：x=±9，y=9，z=-8）、双侧上腹侧纹状体（MNI坐标：x=±10，y=15，z=0）、双侧背侧尾状核（MNI坐标：x=±13，y=15，z=-9）、双侧背侧壳核尾（MNI坐标：x=±28，y=1，z=3）、双侧背侧壳核头（MNI坐标：x=±25，y=8，z=6）及双侧腹侧壳核头（MNI坐标：x=±20，y=12，z=-3）作为感兴趣区域（region of interest，ROI），以6 mm为半径的球形区域为种子，提取上述种子区时间序列的平均值，将其与全脑范围内其他体素的时间序列进行Pearson相关分析，得到相关系数（r值）即为各种子点与全脑其他体素间的功能连接，为提高正态性，使用Fisher r-to-z变换将单个相关矩阵变换到z-得分矩阵。最后，每个受试者均得到12个纹状体亚区功能连接脑图。
采用SPSS 17.0统计软件（SPSS，Chicago，Ill）对数据进行统计学分析。2组人口学的计量资料比较采用独立样本t检验，性别比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。采用DPABI软件中的统计模块进行功能连接脑图的统计学分析，采用单样本t检验分析每个纹状体亚区在组内的功能连接分布模式；采用双样本t检验，以头动参数、年龄、性别和受教育程度为协变量，比较2组间各纹状体亚区功能连接的差异，经过基于体素水平的1 000次置换检验及不依赖阈值集群增强（threshold-free cluster enhancement，TFCE）的多重比较校正，以校正后P<0.05/6（一侧6个种子点）即P<0.008的脑区定义为差异有统计学意义的区域。进一步提取组间差异有统计学意义的脑区FC值，与临床变量（包括HAMD24评分、HAMA评分、发作次数、发病年龄和总病程）进行Pearson相关分析，采用Bonferroni行多重比较校正[P<0.05/（4×5），即P<0.002 5]。一、2组一般临床资料比较
抑郁症组共入组50例，对照组共入组48名；2组间性别、年龄差异均无统计学意义，但受教育程度差异有统计学意义（P<0.05）；见表1。
二、2组FC值比较
组内单样本t检验显示，抑郁症组与对照组各种子点与全脑功能连接模式基本相似，双侧腹侧纹状体主要与扣带回等情感边缘系统功能连接较强；双侧背侧尾状核主要与背外侧前额叶、顶下小叶、颞下回等脑区的功能连接较强；双侧背侧壳核尾及双侧背侧壳核头主要与初级和辅助运动区等感觉运动区域间的功能连接较强；双侧腹侧壳核头主要与背外侧前额叶及前扣带回等脑区的功能连接较强。
双样本t检验显示（图2和表2），与对照组比较，抑郁症组左侧背侧壳核尾与右侧颞上回FC值减低（t=-5.46，P<0.008），右侧背侧壳核头与双侧中央后回及左侧楔前叶FC值减低（右侧中央后回t=-4.85，左侧中央后回t=-4.81，左侧楔前叶t=-4.58，均P<0.008），未发现FC值增高脑区。2组间双侧下腹侧纹状体、双侧上腹侧纹状体、双侧背侧尾状核、右侧背侧壳核尾、左侧背侧壳核头及双侧腹侧壳核头脑区功能连接差异无统计学意义。
L为左侧，R为右侧；A左侧背侧壳核尾，B右侧背侧壳核头；蓝色区域表示抑郁症组功能连接低于对照组的脑区；图中数值表示为该轴位图像与蒙特利尔神经病学研究所坐标（x=0，y=0，z=0）的相对距离
图2 抑郁症组（n=50）与对照组（n=48）功能连接有差异的脑区
Pearson相关分析显示，抑郁症组与对照组FC值比较差异有统计学意义的脑区右侧颞上回，右侧、左侧中央后回和左侧楔前叶与HAMD24评分（r=0.171、0.002、0.005、0.098）、HAMA评分（r=0.248、0.076、0.020、0.198）、发作次数（r=-0.159、-0.387、-0.180、-0.065）、发病年龄（r=-0.295、0.052、0.143、0.030）和总病程（r=-0.047、-0.218、-0.098、-0.031）均无相关性（均P>0.05）。
本研究中选取了纹状体壳核的12个亚区作为感兴趣区，包括双侧下腹侧纹状体、双侧上腹侧纹状体、双侧背侧尾状核、双侧背侧壳核尾、双侧背侧壳核头及双侧腹侧壳核头，计算其与全脑的功能连接情况，并比较抑郁症组与对照组FC值的差异。结果显示，抑郁症组左侧背侧壳核尾与右侧颞上回、右侧背侧壳核头与双侧中央后回及左侧楔前叶FC值较对照组减低，提示抑郁症患者可能存在纹状体-皮质连接受损。
颞上回是主要的听觉性语言中枢[16]，本研究中抑郁症患者左侧背侧壳核尾与右侧颞上回FC值较对照组减低，提示抑郁症患者壳核-颞上回可能存在连接受损。基于SPECT显像研究显示，抑郁症患者颞上回的局部血流量减低[17]；基于结构MRI研究显示抑郁症患者颞上回灰质体积减少[18]；基于rs-fMRI研究显示，抑郁症患者颞上回局部活动异常[19,20,21,22,23,24,25]。另有rs-fMRI研究显示颞上回作为听觉处理网络，其局部活动异常可能导致抑郁症患者听觉系统等初级感觉认知处理异常[26]。
中央后回是主要的感觉运动皮质，是听觉和感觉运动网络的重要枢纽[27]。本研究中抑郁症患者右侧背侧壳核头与双侧中央后回FC值较对照组减低，提示抑郁症患者可能存在壳核-中央后回连接受损。Gabbay等[10]基于纹状体功能连接的rs-fMRI研究发现，抑郁症患者辅助运动区与纹状体功能连接模式异常与快感缺失严重程度相关。较多关于结构MRI研究显示抑郁症患者中央后回的皮质厚度减低[28]，灰质密度异常[29,30,31]，这可能与身体感知异常相关[29]。一些rs-fMRI研究显示，抑郁症患者中央后回局部自发活动减低[20,32,33,34]，同伦功能连接减低[35]，血流灌注减低[36]，且有研究者提出中央后回的活动异常可能影响感觉运动网络的感觉处理，从而导致抑郁症患者的感知障碍[26]。综上所述，我们推测抑郁症患者壳核-颞上回及中央后回连接异常可能与抑郁症患者的感知障碍相关。
楔前叶涉及视觉空间图像、情景记忆检索、自我处理和意识及注意力的转移等[37]。本研究显示右侧背侧壳核头与左侧楔前叶FC值较对照组减低，提示这可能存在背侧壳核头-楔前叶连接受损。基于结构MRI研究显示抑郁症患者楔前叶体积减小[38]。基于rs-fMRI研究显示，抑郁症患者楔前叶局部自发活动减低[23,39,40]，推测楔前叶可能是抑郁症的另一个病理区域[40]，楔前叶的损害可能引起抑郁症的发生。而基于rs-fMRI和纹状体种子点功能连接的研究显示，在注意缺陷多动障碍患者中存在壳核-楔前叶功能连接减低，提示壳核-楔前叶功能连接异常可能引起注意力紊乱[41]。最近一项荟萃分析显示，抑郁症患者楔前叶的活动减少与注意力减低有关[42]。结合本研究结果，推测抑郁症患者背侧壳核头-楔前叶连接受损可能与其认知障碍，尤其是注意力缺损相关。
此外，Gabbay等[10]研究发现青少年抑郁症患者尾状核-额叶皮质及边缘系统功能连接增加，而另有基于纹状体种子点做功能连接的rs-fMRI研究显示，女性抑郁症患者腹侧纹状体及背侧尾状核-额叶皮质及边缘系统功能连接减低[9]。但在本研究中未发现这些脑区存在显著改变，考虑可能的原因是：（1）被试者纳入标准及抑郁症患者的异质性，例如上述文献中采用青少年患者和女性患者；（2）rs-fMRI扫描参数及统计校正方法不同。本研究中采用成年患者作为研究对象，并采用严格的TFCE多重比较校正方法，使得结果更具有说服力。然而，本研究尚存在以下不足：（1）研究样本量较小；（2）未考虑抑郁症患者不同亚型，下一步研究需要在进一步扩大样本量的同时将抑郁症分为不同亚型（如精神病性抑郁、躯体症状突出的抑郁、焦虑性抑郁等）；（3）2组间受教育程度差异有统计学意义，下一步研究将收集受教育程度更为匹配的受试者进行验证，排除相关混杂因素干扰；（4）本研究中纹状体FC值与HAMD24等临床量表评分不存在显著相关性，需要进一步扩大样本量进行探究。本研究结果显示抑郁症患者纹状体与颞上回、中央后回及楔前叶功能连接异常，上述脑区主要位于感觉运动区域，提示其在抑郁症的病理机制中可能发挥重要作用。
参考文献（略）
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