2023 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，中国医学科学院肿瘤医院段剑春教授和同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授共同对《2023 版原发性非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南》更新要点进行了解读。「丁香园肿瘤时间」对局部晚期及驱动基因阴性 NSCLC 的更新要点进行了详细归纳：一、不可切除 ⅢA 期、ⅢB 期、ⅢC 期 NSCLC 更新要点
上调：舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗由 Ⅲ 级推荐提升为 Ⅰ 级推荐。
GEMSTONE-301 旨在探索舒格利单抗用于放化疗后无进展 Ⅲ 期患者巩固治疗的疗效。同时探索了接受 cCRT 或 sCRT 患者后接受免疫巩固治疗的疗效，纳入 Ⅲ 期不可切除中国患者，排除驱动基因阳性患者。截至 2022 年 3 月 1 日，舒格利组和安慰组的中位随访时间分别为 27.1 个月和 23.5 个月，由 BICR 评估的中位 PFS 分别为 10.5 VS. 6.2 个月（HR = 0.65，p = 0.0012），sCRT 亚组的中位 PFS 分别为 8.1 个月 vs 4.1 个月（HR = 0.57），cCRT 亚组的中位 PFS 分别为 15.7 vs 8.3 个月（HR = 0.71）。OS 数据仍未成熟，初步 OS 分析数据显示舒格利单抗组对延长总生存具有获益趋势，整体人群中两组 mOS 分别为 NR vs 25.9 个月，HR = 0.69。基于该研究结果，舒格利单抗本在 NMPA 获批「用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的 Ⅲ 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者巩固治疗」。二、Ⅳ 期无驱动基因、非鳞癌 NSCLC 更新要点
新增「紫杉醇聚合物胶束联合铂类」作为 Ⅰ 级推荐；
上调：「特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类」由 Ⅱ 级推荐升至 Ⅰ 级推荐。
一项全国 24 家中心参与的、随机对照、Ⅲ 期临床试验评估了注射用紫杉醇聚合物胶束联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。纳入的受试者 448 例，未接受治疗的 ⅢB-Ⅳ 期 NSCLC 患者。按 2:1 随机分配，随机分层因素包括鳞癌/非鳞癌和 Ⅲb/Ⅳ 期。试验组接受紫杉醇聚合物胶束加顺铂治疗，紫杉醇聚合物胶束剂量为 230-300 mg/m2。对照组接受传统溶剂型紫杉醇加顺铂治疗，紫杉醇剂量为 175 mg/m2。两组顺铂剂量均为 70 mg/m2。研究主要终点是经确认的 ORR，次要终点包括 PFS、OS 和安全性。结果显示，主要终点方面，试验组和对照组的 ORR 分别为 52.80% vs 26.90%(P<0.0001)，亚组分析结果显示鳞癌亚组的 ORR 分别为 63.56% vs 38.33%（P = 0.0014），非鳞癌亚组的 ORR 分别为 45.24% vs 18.82%(P<0.0001)。次要终点方面，中位 PFS 分别为 6.43 vs 5.34 个月 (P = 0.0005)，试验组和对照组的中位 OS 分别为 18.03 vs 16.39 个月 (P = 0.1815）。而安全性方面，4 级中性细胞降低发生率为 28.67% vs 39.19%(P = 0.0313)，与治疗相关严重不良事件的发生率为 9.3% vs 18.2%（P = 0.0090）。2021 年 10 月 28 日注射用紫杉醇聚合物胶束在 NMPA 获批用于 EGFR/ALK 阴性晚期 NSCLC 患者。
CHOICE-01 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 Ⅲ 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗+化疗对比安慰剂+化疗一线治疗无 EGFR/ALK 突变晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。最终数据来看，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者的主要终点中位无进展生存期（mPFS）得到显著延长，中位 PFS 分别是 8.4 VS. 5.6 个月，（HR = 0.49，P<0.0001），疾病进展或死亡风险显著降低 51%。OS 中期分析显示特瑞普利单抗联合化疗组的 OS 显著更优，两组分别是不可评估（NE）vs 17.1 个月（HR = 0.69，P = 0.0099）。2022 年 9 月 20 日，特瑞普利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于 EGFR/ALK 阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗新适应症获得国家药品监督管理局批准。
KEYNOTE-042 研究奠定了帕博利珠单抗单药在初治、突变阴性且 TPS≥1% 的晚期 NSCLC 患者中的治疗地位，该研究发布了随访 5 年后的研究数据和中国人群数据。在 TPS≥50% 的患者中，两组中位 OS 分别为 20.0 个月和 12.2 个月，HR = 0.68；在 TPS 1-49% 患者中，两组中位 OS 分别为 13.4 个月和 12.1 个月，HR = 0.90；在 PD-L1≥1% 的人群中，两组中位 OS 分别为 16.4 个月和 12.1 个月，HR = 0.79。
在 TPS≥50% 的患者中，两组中位 OS 分别为 24.5 个月和 13.8 个月，HR = 0.66；
在 TPS 1-49% 患者中，两组中位 OS 分别为 18.6 个月和 10.4 个月，HR = 0.69。在 PD-L1≥1% 的人群中，两组中位 OS 分别为 20.2 个月和 13.5 个月，HR = 0.68。
既往 KEYNOTE-189 研究结果已显示：与安慰剂联合培美曲塞-铂类化疗相比，帕博利珠单抗联合培美曲塞-铂类化疗显著改善了既往未经治疗的、EGFR/ALK 阴性、转移性非鳞状 NSCLC 患者的生存期。2022 年公布了其 5 年随访的更新结果。结果显示，中位 OS 分别为 22 个月和 10.6 个月，HR = 0.60，无论患者 PD-L1 表达水平，均可获益。中位 PFS 分别为 9.0 个月和 4.9 个月，HR = 0.50，同样无论患者 PD-L1 表达水平，均可获益。
卡瑞利珠单抗联合化疗比化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌的随机、开放、多中心、Ⅲ 期临床试验（CameL 研究）的 4 年随访结果公布。更新的生存数据显示，卡瑞利珠单抗联合组相比化疗组中位总生存期（mOS）27.1 VS. 19.8 个月，4 年 OS 率为 37.2% VS. 25.6%，中位 PFS 为 11 VS. 6.5 个月，4 年无进展生存 PFS 率为 15.6%，显著控制了患者的疾病进展。
RATIONALE-304 研究是一项 Ⅲ 期、多中心、随机、开放研究，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比培美曲塞和铂类一线治疗晚期非鳞状 NSCLC 的疗效和安全性。更新最终数据显示，替雷利珠单抗联合化疗组和化疗组的中位 PFS 分别达到 9.8 VS. 7.6 个月，HR 0.63；中位 OS 21.6 VS. 20.1 个月，HR 0.85，化疗 OS 数据升高可能与化疗组交叉治疗至替雷利珠单抗单药后线疗效突出相关。
GEMSTONE-302 研究是一项多中心、随机、双盲的 Ⅲ 期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经治疗的、Ⅳ 期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。最新研究结果显示，舒格利单抗联合组相比化疗组的中位 OS 分别为 25.4 vs. 16.9 个月（HR = 0.65，P = 0.0008），非鳞癌中位 OS 为 26.9 VS. 19.8 个月，HR 0.72，2 年 OS 率分别为 51.7% 和 35.6%，充分体现了免疫治疗长效获益的特点。
CheckMate 227 研究共纳入了 1739 位无 EGFR 突变或 ALK 改变的 IV 期/复发性 NSCLC 患者。根据 PD-L1 的表达结果：肿瘤 PD-L1≥1% 的患者被分别随机分组到纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药治疗或化疗一线治疗；肿瘤 PD-L1 <1% 的患者（n = 550）被随机分组到纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗+化疗或化疗。2020 年 5 月 15 日，美国 FDA 基于 CheckMate227 研究 1a 部分，批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于转移性 NSCLC 成人患者（PD-L1≥1% 且无 EGFR 或 ALK 基因突变）的治疗。最新的公布的 5 年数据显示，无论 PD-L1 状态如何，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改善了 mNSCLC 患者的 OS。中位 OS 为:PD-L1≥1%:17.1 vs 14.9 个月，HR = 0.77；PD-L1<1%:17.4 vs 12.2 个月，HR = 0.65。对于 PD-L1≥1% 的患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 vs 化疗的 5 年 OS 率分别为 24% 和 14%；对于 PD-L1＜1% 的患者，这一数字则分别为 19% 和 7%。
CheckMate-9LA 研究是旨在探讨纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及 2 周期化疗在突变阴性 NSCLC 患者中疗效及安全性的 III 期临床研究，本研究最近公布了 3 年随访数据。最新公布结果显示，双免联合化疗组相比化疗组中位 OS 分别为 15.8 个月和 11.0 个月，HR = 0.74，3 年 OS 率分别为 27% 和 19%。两组中位 PFS 为 6.4 个月和 5.3 个月，HR 值为 0.70，3 年 PFS 率分别为 13% 和 5%。
RATIONALE 303 是一项随机、开放性、多中心的全球 3 期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。最终结果显示，ITT 人群中替雷利珠单抗组的 OS 明显改善，替雷利珠单抗组和多西他赛组的中位 OS 分别为 16.9 VS. 11.9 个（HR = 0.66,p<0.0001）;PD-L1 TC≥25% 人群中位 OS 分别为 19.3 VS. 11.5 个月（HR = 0.53,p<0.0001）。研究达到 ITT 人群和 PD-L1 TC≥25% 人群的共同 OS 双终点。无论 PD-L1 表达如何，与多西他赛相比，替雷利珠单抗可使经治晚期 NSCLC 患者的 OS 明显改善。新增紫杉醇聚合物胶束+顺铂模式作为 I 级推荐（证据见非鳞结果部分介绍）；
新增 ASTRUMO04（白蛋白紫杉醇+铂类联合斯鲁利单抗）模式作为 Ⅰ 级推荐；
上调 AK105-302（派安普利联合紫杉醇和卡铂）模式为 Ⅰ 级推荐。
ASTRUM-004 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究，旨在评估斯鲁利单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状 NSCLC 的疗效和安全性。研究结果显示，总人群中，斯鲁利单抗联合化疗组中位 PFS 达 8.28 个月，较单纯化疗组延长 2.56 个月，疾病进展/死亡风险降低 45%。目前 OS 数据虽尚未成熟，但已初步观察到获益趋势，全组人群 HR 为 0.75，中国亚组 HR 为 0.60。2022 年 11 月，斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂获 NMPA 批准用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
AK105-302 研究旨在验证派安普利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 的疗效与安全性。最终分析结果显示，派安普利单抗联合化疗组 VS 化疗组的中位 PFS 为 7.0 VS . 4.2 个月，治疗组疾病进展或死亡风险下降 60%；PD-L1≥1% 的中位 PFS 为 8.1 VS. 4.2 个月（HR 0.37）。2023 年 1 月 13 日，NMPA 批准派安普利单抗经获批联合紫杉醇和卡铂一线用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌治疗的适应症。
KEYNOTE-407 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状 NSCLC 的疗效和安全性。最新更新的 5 年生存结果显示：中位 OS 为 17.2 VS.11.6 个月（HR 0.71）；5 年 OS 率分别为 18.4% VS.9.7%；中位 PFS 为 8.0 VS. 5.1 个月（HR 0.62）。帕博利珠单抗联合化疗在转移性肺鳞癌患者中的 OS 和 PFS 持续得到显著改善。
CameL-sq 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状 NSCLC 的疗效和安全性。最新 OS 更新数据显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位 OS 长达 27.4 个月，较化疗组（15.5 个月）显著延长，死亡风险降低 43%，3 年 OS 率高达 42.8%。
RATIONALE-307 研究是一项 Ⅲ 期、多中心、随机、开放研究，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状 NSCLC 的疗效和安全性。替雷利珠单抗+紫杉醇和替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇两组的中位 OS 分别为 26.1 VS. 23.3 VS. 19.4 个月，显示出长期生存获益。化疗组中位 OS 为 19.4 个月，明显高于历史数据，可能与交叉治疗及替雷利珠单抗单药后线疗效突出相关。
GEMSTONE-302 研究是一项多中心、随机、双盲的 Ⅲ 期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经治疗的、Ⅳ 期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。最新更新研究结果显示，舒格利单抗联合组相比化疗组的中位 OS 分别为 25.4 vs. 16.9 个月（HR = 0.65，P = 0.0008），鳞癌中位 OS 为 23.3 VS. 12.8 个月（HR 0.56），肺鳞癌展现出更优的疗效。局部晚期及驱动基因阴性 NSCLC 的更新要点总结一、不可手术切除 ⅢA、ⅢB、ⅢC 期 NSCLC 的治疗
· 上调 GEMSTONE301 模式（舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗）I 级推荐；
· 保留 Pacific 模式（同步放化疗后度伐利尤单抗的巩固治疗）I 级推荐；
二、IV 期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌
一线治疗部分:
· 新增紫杉醇聚合物胶束+顺铂模式作为 I 级推荐；
· 上调 CHOICE-01（特瑞普利联合培美和铂类）模式为 I 级推荐；
· 保留 KN024、KN042、IMpower110、KN189、CameL、Orient11、Rationale304、Impower132、GEMSTONE302、IMpower150 模式、CM9LA 以及传统化疗 ± 抗血管模式。
二线治疗部分:
· 保留既往免疫/化疗单药
三、IV 期无驱动基因、鳞癌
一线治疗部分:
· 新增紫杉醇聚合物胶束+顺铂模式作为 I 级推荐；
· 新增 ASTRUMO04（白蛋白紫杉醇+铂类联合斯鲁利单抗）模式作为 I 级推荐；
· 上调 AK105-302（派安普利联合紫杉醇和卡铂）模式为 I 级推荐；
· 保留 KN024、KN042、lMpower110、KN407、CameL-sq、Rationale304、Orient12、GEMSTONE302、CM9LA 以及传统化疗模式。
二线治疗部分:
· 保留既往免疫/化疗单药
四、IV 期孤立性转移非小细胞肺癌:
· 无更新
作者：毛阳；排版：林舒雅
题图：站酷海洛 PLUS
投稿：jingshengjie@dxy.cn
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