第229篇：爭上游
二战期间和二战以后，美国的科技以及由此带动的经济发展在全世界脱颖而出，一枝独秀，时至今日，长盛不衰，与Vannevar Bush为美国政府制定的科技发展纲要有关。这个布什没有后来美国的父子总统布什名气大，实际上对美国繁荣富强的贡献大得多。他有一个很有名的三角理论，即美国的科技发展要求政府，企业，和学术界三者紧密结合。他自己就是这么一个三位一体的人物，担任过麻省理工校长，雷神公司CEO，然后美国政府科技主管，才能有体会说出这话。这个三角公式各大国都在照抄。中国政府和企业也是按这个模式在操作，投入的经费与美国已经是一个数量级，比第三名的日本高出一倍有余，但产出至今不成正比，差的还是学术这只角。首先要有真材实料的成果，然后才能看它的应用和产业前景，才谈得上投资和建企业。没有真正突破性的科研成果，什么都别谈。
在学术界，工作辛苦的程度不一定比过临床行医。但精神压力焦虑大得多，因为竞争太激烈了。说说最近几年大热门的新基因编辑工具CRISPR，就体会其中的不易。
科学家知道细苗有一套独特抗病毒机制有很长历史，进展在新千年头十年加速，阶段性成果就是弄清了CRISPR的成份和工作原理，将其变成新基因编辑工具。领先的团队是美国加州大学贝克莱分校的教授Doudna实验室和瑞典的Charpentier 实验室。两位女教授本是竞争对手，各有所长，在一次国际年会上见面后决定合作。在14个月的时间里，两家利用美国和欧洲的时间差，一天当两天用，贝克莱实验结果总结后传给瑞典团队，瑞典接力实验，结果同样及时反馈到加州。实验完成写成文章，2012年6月8日送《科学》杂志，要求速审。文章6月20日被接受，6月28日在线刊发。为什么要快发？因为对手立陶宛Barrangou团队的文章早在2012年二月就送出了。他们二月送《细胞》杂志，被拒，再送《细胞》子刊，又被拒。懊恼之余，他们于5月21日把文章送给业内权威Doudna。美欧生物医学界有新发现，先送CNS，被拒后，又不想被对手抢先发文活埋，下一个选项就是送《国家科学院院刊》PNS。这个杂志只需要科学院院士推荐就可以发表，免了同行评议。历史上许多科学新理论新发现，最初被认为是异端邪说，有这么一份杂志，可能减少这些超前思想被埋没。于是Barrangou送PNS，接受在九月发表。这两篇文章的团队都受邀于6月21日下午在贝克莱举行的国际会议上报告。报告后，公认Doudna她们赢得让大家口服心服，两家还一起共进晚餐，明言，下一场竞争是将这项技术用于真核生物，用于人的基因工程。竞争胜者，从专利授权上看，来自麻省理工和哈佛的一个团队，年青头领叫张锋。
有人会问，如果把阶段性成果藏着掖着，等到把真核人细胞编码修饰技术解决再发表，不是利益更大？哪里敢啦，一旦对手文章先发，原核生物CRISPR技术专利都不能保有。正是这种公开性，才有如此激烈的竞争，科学也因此得益。这种剧烈竞争不是没有副作用，比如减少合作机会，以智慧产权保护的名义拒绝公布和分享资料，但历史经验表明，迄今为止，还是利大于弊。
果然，Doudna《科学》文章公布的突破性进展迎来更加激烈的竞争。下一个阶段性目标是把CRISPR技术用于人的基因编辑修饰工作，这是从原核生物向真核生物的跨越。现在回看，差别并不是原先想象的那么大。仅仅过了半年，科学家们研究取得突破性进展，在2013年1月就有四篇文章发表。迄今为止，这爭名还算文雅，紧接着的夺利，申请专利的过程就有点太商业，吃相难看，尽管还是在商业道德允许的范畴之内。
Doudna 团队在竞争中落后一步，客观原因是她一直从事细菌研究，对真核生物研究不了解。张锋后来居上也是因为一直从事人基因工程研究，知识面不一样。Doudna团队其实先出结果，但她的手下博后死脑筋，任何实验非要准确无误重复三次才放心。Doudna后来也正面看问题，说：这么多实验室都能出一致结果，充分说明CRISPR技术用于人的基因编辑修饰工作真实可行。一个科学家，最尴尬的莫过于发文章被撤稿，或者结果不能被重复，相当于被打假，个人斯文扫地是小事，把一个领域，一个行业，甚至整个国家引向错误方向，屡蹶不振，比如中国的芯片行业，事情就大了。
下一步，就是开公司。老老布什当年画下的三角，经过斯坦福催生矽谷的成功，对美国科学家，已经习惯成自然。相关文章发表最前沿的六七家实验室，不但Doudna, Charpentier, 张锋，Church等开了或参加了公司，他们的学生博后，也在鼓励下开了不少公司，有些甚至开公司时还没有毕业。经费主要是风投，但也有政府的启动基金，包括资金雄厚的国防部DARPA , the Defense Advanced Research Project Agency 的基因安全项目，支持研究防止基因工程武器化风险。
Walter Isaacson 的《密码破译者The Code Breaker》书中的故事十分精彩，一如他的《乔布斯传》《达芬奇》等一样。我在猜测，他的下一本书，说不定要写人工智能，ChatGPT。美国科技先进，与民众普通科学素养高有关。民众科学素养又与有Isaacson等一大批热衷于科普的高水平作家有关。
这书的最后一部讲CRSPR突破对抗新冠的贡献。也提及美国最初的失误。2020年1月15号，美国西雅图第一列新冠确诊。1月31日美CDC宣布国家公众健康紧急状态，意在更好地控制新冠流行，想不到却起到事与愿为的后果。一般情况下，美国大学医学院商业实验室有非常强大的开发能力，能够用自己的技术设备，开发设计检测新冠病毒，只要不上市卖钱就不算违法，但在紧急状况下，则不允许这样做，以免不合资质的检测干扰抗疫。要求所有标本只能寄到亚特兰大CDC中心实验室检测鉴定，出结果要七天。哪知新冠这位二爷，一天是火星，两天是大火，三天可以燎原，直接导致局面失控。在这个期间，美国的许多大学医学院实验室都自行开发了新冠检测实验，但是都为这项纪律所约束，不能应用，眼见新冠病例越发越多，直到国家防疫首席科学家福奇介入，才在二月二十九日，同意各显神通，但新冠这时已经是出了宝瓶的魔鬼，按压不住了。直到疫苗开发成功，人类才反败为胜。其中立下汗马功劳的mRNA疫苗，一月份开始开发，三月份就进入临床试验。最先成功的Moderna ，手里已经有二十几个产品，但无一进入市场，没钱。给福奇打电话，福奇那句＂不要担心钱＂，仍然是大流行起，学政企三角中，政府角色的经典解读。
CRISPR本身是年岁久远的病毒和相对年轻的细菌冤冤相斗的工具。细菌靠CRISPR杀病毒，首先得要认识病毒，这是一个高度特异的过程。只要弄清楚CRISPR系统认证病毒的机理，用于实验室检测病毒应该顺理成章。果然，顺着这个思路，张锋实验室, 在美国为检测焦头烂额时候，率先成功拿出产品，于2020年2月14日公开白皮书发布消息，欢迎任何人釆用。一天之后，Doudna实验室也公开发布自己的方法，可见竞爭之激烈，成果之丰硕。这些基于CRISPR原理开发的试验，不用机器，比PCR方法快速，最终开发的药盒十几分钟出结果，家庭可用。因为有CRISPR，借新冠之风，实验室进入每一家庭，是最好的科学教育。由此促进的科学意识警醒，好处难以估量。我想，这应该对中国人也一样。
CRISPR在自然界，在细菌中存在的意义在于杀病毒。如果有办法把修饰改装过的CRSPR类似物开发成为抗病毒手段，人类就将再也不用担心新冠之流。现在的技术拦门坎在于没有好的办法把CRISPR弄进人体內病毒感染的特定细胞。这是一个现在的研究热点，有大量资金资源投入，谁要是突破这一点，开发出来CRISPR抗病毒系统，肯定会是诺奖侯选。要是一国有了这个病毒大杀器，保护好自己，又有意开发出杀人病毒，世界将现未日景象，至少对于各种抗病毒疫苗开发生产企业而言是死亡威胁。
另一门坎是伦理道德。现在的共识，体细胞基因修饰可以，但几乎没有成功的可能。而人胚胎生殖细胞 Germline 基因修饰仍是禁忌。这方面中国人走在前列。广州一组科学家用CRISPR技术成功完成人早期杂合子切除地中海贫血突变基因，但没有让其进一步发育成胚胎。这是踩红线但还没有跨过红线。纯合子地中海贫血出生后，几乎必定早死，有技术手段治疗但因道德红线不能改变命运，是否合符道德，是目前大爭议。贺建奎世界首例偷跑成功，说明技术可行，赢得进监狱，杀鸡儆猴，最近才被放出来。人类社会仍在变化，曾经爭议的试管婴儿，产前诊断，同性恋，变性人，已经基本上被主流社会价值观接受。上万核弹悬在头顶，大家照样悠哉游哉。哪一天，斯德哥尔摩科学院那帮人想通了，给贺先生一个奖，不要惊掉下巴。
这件事其实只有一个要点，业界内定下的规矩，有其道理，要听得劝。CRISPR之类生物科技进步，得了诺奖，是打开潘朵拉盒的钥匙，还是导向天堂的天梯，没有上帝佛祖来判定。最好全世界科学家有一个委员会，有公信审查和监察力，有心跨红线的科学家，提出申请，给出不如此基因突变导致死亡不可避免的充分理由，批准后再行动。如果成功了，再由政府资助或慈善基金让所有需要的人都能受益，以解决基因治疗巨贵引发的公平问题，说不定更能趋利避祸，让医学科学谨慎前行。
读这本书的时候，想起两个病人一男一女，男的20多岁，女的不到40，都是镰刀状贫血患者。这个病由单个DNA编码突变引起，会有一种疼痛危象。发作的时候，胸痛，全身剧痛，贫血加重，往往需要输血，输液，和镇痛，也因此止痛药成瘾，发作时，往往需要一天使用四五百毫克吗啡止疼。医生用得提心掉胆，病人若无其事，高度耐受，有时候很难判断是真的疼痛危象发作还是药瘾发了。两人都送去做基因治疗会诊，两个人都不积极，预约了会诊时间，要么到时不去，要么发病住院，也都在不同场合表达担忧，万一治疗成功，没有止痛药了。所以，临床上，问题不是那么容易解决。
三年了，几乎没有心情静心读书，借休假时间，读了这本《密码破译者》，重回书卷，感觉真好。
休假自然要到处走走。中国现在重新开放，周围的朋友们也已经在跑路，或者正在计划中。有许多人问新冠忧虑到底还有多大？我觉得，取决于两个主要的考虑：一是所处的形势：窄小密闭环境，长时间接触，周围不熟悉的人，又多不戴口罩，那么危险就比较大；一是自己的防御免疫状况，包括自己的健康状况，打没有打足疫苗，戴不戴，怎么戴口罩，年龄，有无基础疾病，等等。现在新冠病毒已经不是三年前那副毒样，身体状况良好的，接触感染了，还有Paxlovid可借力，问题不大。若有牌瘾，约人打牌爭上游，至少不用叫人家先测核酸了。
拔地穿云起 轻松上九霄
机声吵人倦 月色静云涛
晓看朝霞处 隐约见海潮
重过希思罗 几家戴口罩
作者简介：张文刚医师1978至1985重庆医学院医疗系学习，硕士。1985-1988四川医学院附属医院讲师，1988-1996年美国加州大学旧金山分校博后，助理研究员。1996-1999年美国加州大学洛杉矶分校医学中心内科住院医师。1999年至今美国加州行医。
全球顶级医生协会（Global Top Doctors Association） 是美国加州政府正式注册的联邦政府批准的一个非营利性，非宗教，非政治性国际社会组织，总部位于洛杉矶。全球顶级医生协会为中西方医学和精神专业人士的科学研究创造更有利的环境，为他们提供机会在社区，全国以及全球服务人群，满足民众的身体与精神健康需求。
小提示：87%用户已下载掌上医讯App，更方便阅读和交流，请扫描二维码直接下载App
(本网站所有内容，凡注明来源为“掌上医讯”，版权均归掌上医讯所有，欢迎转载，转载请注明出处，否则将追究法律责任。凡是本网站注明来源为其他媒体的内容为转载，版权归原作者所有，转载仅作分享，文章观点不作为掌上医讯观点，如有侵权，请及时联系我们，联系电话：0532-67773733)
