2023 全国乳腺癌大会暨「中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会」于 2023 年 4 月 6-8 日在北京召开。CSCO 副理事长殷咏梅教授就 HER2 阳性晚期乳腺癌更新要点进行介绍。
跟去年一致，今年 CSCO BC 指南对于 HER2 阳性晚期乳腺癌的推荐，依然把这部分患者分为三个不同的分层：曲妥珠单抗治疗敏感；
曲妥珠单抗治疗失败；
TKI 治疗失败。
对于曲妥珠单抗治疗敏感的患者，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案依然是一级推荐，证据级别从去年的 1A 调整为 1B。新增推荐大小分子联合双靶方案，曲妥珠单抗联合吡咯替尼作为一级推荐，证据级别为 2A。去年一级推荐 TXH 方案，今年改为二级推荐，证据级别 2A。三级推荐中新增吡咯替尼联合卡培他滨方案，证据级别为 2A。对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，T-DM1 的证据级别由 1B 调整为 1A。二级推荐延续了去年的内容。三级推荐中有一些微调，其中马吉妥昔单抗推荐次序由第五调整为第二。对于 TKI 治疗失败的患者，由于缺乏级别较强的循证医学证据，暂时没有一级推荐方案。今年明确 T-DXd 和 T-DM1 作为二级推荐，证据级别均为 2A。去年为二级推荐的化疗联合另外一类 TKI 调整为了三级推荐，证据级别为 2A。
由徐兵河院士牵头的 PHILA 研究建立了大小分子联合的新型治疗模式。研究结果证明吡咯替尼加曲妥珠单抗的大小分子联合双靶方案可以给患者带来无进展生存期（PFS）明显的获益，双靶组中位 PFS 长达 24.3 个月。亚组分析显示，无论既往是否接受过曲妥珠单抗的治疗，患者都能从曲妥珠单抗联合吡咯替尼的双靶治疗方案中获益。基于此，对于曲妥珠单抗治疗敏感的患者，一级推荐中新增吡咯替尼加曲妥珠单抗的大小分子联合双靶方案。由于 CELOPATRA 研究入组患者中曲妥珠单抗经治比例较低，与现阶段临床实际情况相差较远。因此，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案证据级别由 1A 调整为 1B。考虑到双靶方案已经成为目前晚期一线抗 HER2 治疗的首选方案，所以 TXH（卡培他滨联合曲妥珠单抗）方案由一级推荐改为二级推荐。相应的，吡咯替尼联合卡培他滨方案由二级推荐调整为三级推荐。
在曲妥珠单抗治疗失败的患者中，既往已经有 PHENIX 和 PHOEBE 两项 3 期随机对照临床研究的结果。最近，徐兵河院士和马飞教授基于中国医学科学院肿瘤医院单中心总生存数据分析的结果显示，吡咯替尼组患者的中位总生存可以达到 59.9 个月。另外一项针对曲妥珠单抗原发耐药患者的临床研究（PICTURE）证明，吡咯替尼联合卡培他滨依然可以带来 11.8 个月的 PFS 和 70% 的客观缓解率（ORR）。因此，吡咯替尼联合卡培他滨的方案依然保持在一级的推荐。EMILIA 研究证明对于曲妥珠单抗经治的患者，T-DM1 可以使患者获益。而中国的 ELAINA 桥接研究也在中国人群中验证了 T-DM1 的疗效。考虑到 T-DM1 纳入医保，临床更加可及的原因，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，T-DM1 的证据级别由 1B 调整为 1A。马吉妥昔单抗是一项对其 Fc 段进行了结构优化的抗 HER2 单克隆抗体。SOPHIA 研究和中国桥接研究证明，对于既往接受过曲帕双靶和 T-DM1 治疗的三线及后线 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，马吉妥昔单抗可以作为一个治疗选择。基于此，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，三级推荐中马吉妥昔单抗推荐次序由第五调整为第二。T-DXd 是一项我们非常熟悉的 ADC 药物，选择性可裂解连接子及更高的抗体药物载荷比赋予了其旁观者效应。所以在 DESTINY-Breast03 研究中，T-DXd 与 T-DM1 的头对头比较取得了成功，T-DXd 组患者中位 PFS 长达 28.8 个月，同时也降低了 36% 的死亡风险。但由于 T-DXd 的中国获批时间在 CSCO BC 专家投票之后，此次指南更新未做调整。随着将来其销售价格的公布和药物可及性的提升，T-DXd 的推荐级别可能会有所调整。
在 T-DXd 的 DESTINY-Breast1、2、3 研究中，均纳入了小分子 TKI 治疗失败的患者。研究结果表明，这些患者依然能从 T-DXd 的治疗中取得无进展生存期的获益。TKI 治疗失败的患者使用 T-DM1 的效果在 TH3RESA 研究中得以证明。与医生选择的治疗方案相比，T-DM1 组患者可以延长中位 PFS 接近 3 个月，同时延长中位总生存接近 7 个月。一项小样本临床研究结果证明，对于 TKI 治疗失败的后线患者，再次使用曲帕双靶可以让患者获得 4.6-4.9 个月的中位 PFS。基于此，TKI 失败患者可考虑推荐化疗联合曲帕双靶的方案。既往 TKI 治疗失败，换用另外一种 TKI 联合化疗方案是基于一项回顾性研究的结果，既往使用拉帕替尼的患者，换用吡咯替尼依然可以获得 PFS 的获益。
小结
对于 HER2 阳性晚期乳腺癌，如果是曲妥珠单抗治疗敏感的患者，推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶或者吡咯替尼加曲妥珠单抗的大小分子联合双靶方案。对于曲妥珠单抗耐药的患者，可以选择 T-DM1 或吡咯替尼联合化疗的方案。对于小分子 TKI 治疗失败的患者，可以选择 T-DM1 或者 T-DXd 的治疗方案。对于 ADC 类药物治疗进展的患者，也有小样本量的临床研究提示，使用小分子 TKI 可以使这部分患者获益。
整理：弹壳龙；审核：殷咏梅；编辑：景胜杰
插图：根据殷咏梅教授讲课 PPT 拍摄后处理
投稿合作：jingshengjie@dxy.cn
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